Overdiagnosis dalam Pemeriksaan IgM–IgG Tifus (Salmonella typhi): Keterbatasan Serologi dan Tantangan Diagnosis Klinis
Judarwanto Widodo, Yudhasmara Audi. Bunda Jakarta Hospital
Abstrak
Pemeriksaan serologi IgM–IgG untuk demam tifus (Salmonella typhi) masih menjadi alat diagnostik yang sangat sering digunakan di berbagai fasilitas pelayanan kesehatan, terutama di negara endemis seperti Indonesia, namun pemakaiannya sebagai dasar diagnosis tunggal menyimpan risiko besar terjadinya overdiagnosis. Berbagai penelitian internasional menunjukkan bahwa antibodi tifus—baik IgM maupun IgG—rentan menghasilkan false positive karena reaktivitas silang dengan bakteri lain, stimulasi imun non-spesifik akibat infeksi virus, alergi, atau peradangan, serta paparan antigen enterik yang umum terjadi di negara berkembang. Hal ini menyebabkan banyak pasien menerima diagnosis tifus padahal tidak mengalami infeksi Salmonella typhi aktif, yang pada akhirnya berujung pada penggunaan antibiotik tidak perlu, kenaikan resistensi antimikroba, dan penatalaksanaan klinis yang salah arah. Artikel ini membahas secara ilmiah keterbatasan pemeriksaan IgM–IgG, mekanisme imunologi yang menyebabkan hasil positif palsu, serta urgensi diagnosis berbasis klinis dan kultur sebagai standar emas menurut pedoman WHO dan CDC.
Pendahuluan
Di Indonesia, pemeriksaan antibodi IgM dan IgG tifus telah menjadi salah satu tes laboratorium yang paling sering dipesan ketika pasien mengalami demam, terutama pada anak, remaja, dan dewasa muda. Tes ini populer karena mudah, cepat, dan relatif murah, namun pemaknaan hasilnya sering kali tidak sesuai prinsip epidemiologi dan imunologi modern. Banyak klinisi masih menganggap bahwa IgM positif menandakan infeksi akut, padahal pada tifus antibodi IgM sangat rentan terhadap respon imun non-spesifik yang muncul pada infeksi virus umum, inflamasi, atau paparan bakteri enterik lain. Demikian pula, IgG positif sering kali dianggap sebagai bukti infeksi lama yang kambuh atau bukti tifus berulang, padahal IgG di daerah endemis dapat tetap tinggi selama bertahun-tahun tanpa adanya infeksi aktif.
WHO dan CDC secara tegas menyatakan bahwa diagnosis pasti tifus hanya dapat ditegakkan melalui kultur darah, kultur sumsum tulang, atau PCR, sementara pemeriksaan serologi seperti Widal, Tubex, atau Typhidot memiliki sensitivitas dan spesifisitas rendah. Ketergantungan terhadap serologi sebagai dasar diagnosis awal tanpa didukung evaluasi klinis menyeluruh menyebabkan tingginya angka overdiagnosis tifus di Indonesia, yang berdampak pada pemberian antibiotik tidak perlu, penundaan diagnosis sebenarnya, serta peningkatan risiko resistensi antimikroba di populasi.
Dasar Imunologi
1. IgM sebagai Penanda Infeksi Akut
IgM sering diasumsikan sebagai penanda infeksi aktif karena biasanya muncul lebih awal pada berbagai penyakit infeksi, namun pada demam tifus, sifat ini tidak dapat dijadikan dasar diagnosis karena IgM tifus sangat mudah meningkat akibat faktor non-spesifik seperti reaktivitas silang dengan bakteri gram negatif lain, infeksi saluran cerna yang tidak disebabkan oleh Salmonella, paparan antigen lingkungan, stimulasi imun pada alergi, hingga dampak vaksinasi tifoid sebelumnya. Penelitian menunjukkan bahwa spesifisitas IgM pada tes serologi tifus dapat berada di bawah 60%, sehingga hampir separuh hasil positif sebenarnya merupakan positif palsu. Artinya, IgM positif tidak cukup untuk menegakkan diagnosis tifus—bahkan pada pasien demam sekali pun.
2. IgG Bukan Bukti Infeksi Lama yang Masih Aktif
IgG tifus adalah antibodi yang biasanya menunjukkan paparan lama atau infeksi masa lalu, namun pada penduduk di wilayah endemis, IgG dapat tetap tinggi selama bertahun-tahun akibat paparan antigen enterik yang berulang dari lingkungan. Banyak studi menemukan bahwa individu sehat tanpa gejala apa pun dapat memiliki IgG tifus positif secara menetap. Karena itu, IgG positif—baik tinggi maupun rendah—tidak dapat digunakan untuk menyimpulkan adanya infeksi aktif, infeksi kronis, atau “tifus kambuh”, sehingga interpretasi IgG harus dilakukan dengan hati-hati dan tidak boleh dijadikan dasar terapi antibiotik.
3. Cross-reaction yang Luas
Salah satu masalah terbesar dalam pemeriksaan serologi tifus adalah reaktivitas silang antibodi terhadap berbagai bakteri enterik lain seperti E. coli, Shigella, Klebsiella, Pseudomonas, hingga bakteri gram negatif non-enterik yang dapat memicu respons imun serupa. Antigen kurus O dan H dari Salmonella mudah dikenali oleh antibodi yang terbentuk akibat infeksi bakteri lain maupun akibat stimulasi imun non-spesifik. Akibatnya, IgM atau IgG positif bukanlah bukti yang cukup untuk menyimpulkan adanya infeksi Salmonella typhi, dan reaktivitas silang inilah yang menjadi penyebab terbesar tingginya angka false positive pada pemeriksaan serologi tifus
Kesalahan Umum dalam Interpretasi Laboratorium
Kesalahan interpretasi hasil laboratorium sering berawal dari anggapan keliru bahwa IgM positif selalu berarti infeksi akut, padahal pada tifus, IgM bisa meningkat akibat infeksi virus atau bakteri lain, bahkan pada kondisi alergi atau hiperrespons imun. Banyak pula yang menganggap IgG tinggi sebagai tanda infeksi lama yang kambuh, padahal IgG dapat bertahan selama puluhan tahun tanpa aktivitas infeksi. Kesalahan berikutnya adalah tidak melakukan kultur darah sebagai standar emas diagnosis, sehingga klinisi hanya mengandalkan serologi yang tidak akurat. Lebih jauh, banyak dokter menggunakan IgM/IgG sebagai dasar pemberian antibiotik, meskipun pedoman WHO menyatakan bahwa terapi tifus harus berdasarkan gejala klinis, pola demam khas, keluhan gastrointestinal, hepatosplenomegali, dan hasil kultur. Ketergantungan berlebihan pada serologi ini akhirnya membuat diagnosis menyimpang dari kondisi sebenarnya.
Kesalahan interpretasi laboratorium yang paling sering terjadi adalah anggapan bahwa hasil IgM positif selalu menandakan infeksi akut, padahal berbagai penelitian menunjukkan bahwa IgM dapat meningkat akibat infeksi virus non-tifoid, reaksi silang bakteri lain, alergi, atau hiperrespons imun, bahkan tanpa adanya infeksi spesifik. Pada kasus tifus misalnya, IgM dapat tetap positif berbulan-bulan atau muncul kembali hanya karena infeksi saluran napas berulang, sehingga banyak pasien menerima diagnosis tifus meskipun gejala klinis sama sekali tidak sesuai. Situasi serupa terjadi pada TORCH, di mana IgM sering memberikan hasil positif palsu, terutama pada pasien dengan kondisi autoimun atau kehamilan yang memicu perubahan imunologis. Penyimpangan ini diperparah bila klinisi tidak mengkaji riwayat perjalanan penyakit, tidak menilai pola demam, serta tidak menghubungkan hasil serologi dengan pemeriksaan fisik secara rinci.
Kesalahan berikutnya muncul ketika IgG tinggi disalahartikan sebagai tanda infeksi lama yang sedang kambuh, padahal IgG adalah antibodi memori yang memang bertahan seumur hidup pada banyak penyakit, termasuk tifus, rubela, CMV, toksoplasma, dan herpes. Banyak orang dewasa memiliki IgG positif tanpa pernah mengalami gejala apa pun, dan ini merupakan temuan normal. Kekeliruan memahami dinamika antibodi membuat sebagian dokter mengira bahwa peningkatan IgG mencerminkan infeksi aktif, padahal pedoman WHO, CDC, AAP, dan RCOG menegaskan bahwa IgG tidak boleh dijadikan dasar diagnosis infeksi akut tanpa pemeriksaan tambahan seperti avidity IgG, PCR, atau kultur isolat kuman. Dalam konteks tifus, IgG bahkan tidak memiliki nilai diagnostik untuk menegakkan infeksi baru, sehingga penggunaan parameter ini dalam praktik sering menyebabkan overdiagnosis dan pemberian terapi yang tidak diperlukan.
Kesalahan besar lainnya adalah ketika klinisi mengabaikan kultur darah sebagai standar emas diagnosis tifus atau infeksi bakteri lainnya, lalu menggantinya dengan pemeriksaan serologi yang sensitif tetapi tidak spesifik. Ketergantungan berlebihan pada IgM dan IgG menyebabkan pasien mendapat antibiotik saat tidak dibutuhkan, menghasilkan risiko resistensi bakteri dan mengaburkan diagnosis sebenarnya. WHO menegaskan bahwa terapi tifus seharusnya hanya diberikan bila terdapat gejala khas, seperti demam yang meningkat bertahap, gangguan gastrointestinal, hepatosplenomegali, serta temuan klinis lain yang konsisten, bukan semata-mata karena IgM/IgG positif. Tanpa pendekatan klinis yang benar, laboratorium berubah menjadi sumber salah tafsir, sehingga diagnosis menyimpang jauh dari kondisi pasien. Kesadaran akan keterbatasan serologi sangat penting agar penilaian klinis tetap menjadi dasar utama dalam menegakkan diagnosis dan menentukan pengobatan.
Analisis Kasus
Kasus 1 — Anak Balita yang Dianggap “Tifus Berulang”
Seorang anak usia 2 tahun mengalami demam ringan berulang dan setiap episode demam langsung dilakukan pemeriksaan IgM–IgG tifus. Setiap kali IgM sedikit meningkat, anak tersebut dinyatakan menderita tifus dan diberi antibiotik, sehingga dalam setahun ia menerima sedikitnya lima regimen antibiotik. Padahal, secara klinis tidak ditemukan gejala khas tifus seperti nyeri perut, pola demam step-ladder, konstipasi, lidah tifoid, atau pembesaran limpa. Dari sisi imunologi, balita memiliki sistem imun yang masih berkembang dan cenderung menghasilkan respons antibodi poliklonal yang kuat pada infeksi virus ringan seperti ISPA, sehingga IgM tifus dapat meningkat meski tidak ada infeksi Salmonella. Pada daerah endemis, IgG tifus juga dapat muncul secara menetap akibat paparan antigen lingkungan. Setelah dilakukan pemeriksaan kultur dan evaluasi klinis menyeluruh, diagnosis tifus tidak terbukti, dan demam berulang tersebut ternyata hanyalah infeksi virus umum yang sering terjadi pada balita. Kasus ini menggambarkan bagaimana IgM dapat menyesatkan bila tidak dihubungkan dengan gejala khas dan pemeriksaan kultur.
Kasus 2 — Remaja dengan Alergi yang Didiagnosis Tifus Karena IgM Positif
Seorang remaja dengan riwayat dermatitis atopik datang dengan demam dua hari tanpa keluhan gastrointestinal dan menunjukkan IgM tifus positif lemah. Ia langsung didiagnosis tifus dan diberi antibiotik. Pada kondisi atopik, aktivasi sistem imun bawaan sering menyebabkan produksi antibodi poliklonal secara berlebihan, termasuk IgM yang tidak spesifik terhadap Salmonella. Studi menunjukkan bahwa pasien dengan alergi lebih rentan mengalami false positive IgM karena hiperaktivasi sel B. Ketika dilakukan kultur darah dan pemeriksaan lanjutan, hasilnya negatif untuk tifus dan diagnosis akhir adalah influenza ringan. Kasus ini menegaskan bahwa IgM tifus tidak boleh diinterpretasikan tanpa mempertimbangkan kondisi imunologis pasien.
Kasus 3 — Dewasa Muda Penderita DBD dengan Alergi yang Salah Diduga Tifus
Seorang dewasa muda dengan riwayat alergi dan hipersensitivitas datang dengan demam tiga hari tanpa keluhan saluran cerna, namun langsung menjalani pemeriksaan serologi tifus yang menunjukkan IgM dan IgG meningkat. Karena tidak dilakukan pemeriksaan dengue (NS1, IgM/IgG dengue) maupun kultur darah, pasien divonis tifus dan diberikan antibiotik, meskipun gejala klinis tidak mendukung. Secara imunologis, pasien dengan alergi dan hiperrespons imun memiliki kecenderungan memproduksi antibodi poliklonal secara berlebihan, sehingga IgM menjadi mudah positif palsu dan dapat menunjukkan reaksi silang terhadap antigen Salmonella typhi—terutama pada fase awal demam akibat infeksi virus dengue. Dua hari kemudian, trombosit terbukti turun signifikan dan hasil NS1 positif, memastikan bahwa diagnosis sebenarnya adalah DBD, bukan tifus. Kasus ini menegaskan bahwa serologi tifus (IgM/IgG) sangat tidak akurat pada hari-hari awal demam, terlebih pada pasien alergi atau hipersensitivitas, dan menegaskan bahwa diagnosis tifus harus berbasis gejala khas, kultur darah, serta eksklusi infeksi virus seperti DBD sebelum memberikan terapi antibiotik.
WHO dan CDC secara tegas menyatakan bahwa diagnosis pasti tifus hanya dapat ditegakkan melalui kultur darah, kultur sumsum tulang, atau PCR, sementara pemeriksaan serologi seperti Widal, Tubex, atau Typhidot memiliki sensitivitas dan spesifisitas rendah. Ketergantungan terhadap serologi sebagai dasar diagnosis awal tanpa didukung evaluasi klinis menyeluruh menyebabkan tingginya angka overdiagnosis tifus di Indonesia, yang berdampak pada pemberian antibiotik tidak perlu, penundaan diagnosis sebenarnya, serta peningkatan risiko resistensi antimikroba di populasi.
Kesimpulan
Pemeriksaan IgM–IgG tifus memiliki keterbatasan mendasar dan tidak boleh digunakan sebagai dasar diagnosis tunggal. Tingginya angka false positive menyebabkan banyak pasien salah diagnosa dan menerima antibiotik yang sebenarnya tidak diperlukan. Diagnosis tifus harus mengutamakan anamnesis, pola demam khas, pemeriksaan fisik, serta kultur darah sebagai standar emas. Interpretasi serologi harus selalu dilakukan dengan hati-hati dan hanya sebagai pelengkap, bukan penentu utama keputusan klinis.
Daftar Pustaka
- World Health Organization. (2022). Typhoid fever – Key facts.
- Centers for Disease Control and Prevention. (2023). Typhoid Fever – Diagnosis and Testing.
- Parry CM, Hien TT, Dougan G, White NJ, Farrar JJ. Typhoid Fever. New England Journal of Medicine. 2002;347(22):1770–1782.
- Andrews JR, Ryan ET. Diagnostics for invasive Salmonella infections. Vaccine. 2015;33:C8–C15.
- Ley B, Mtove G, Thriemer K, et al. Evaluation of Widal test in diagnosis of typhoid fever among children. BMC Infect Dis. 2010;10:180.
- World Health Organization. (2018). Laboratory guidance for diagnosis of enteric fever. Geneva: WHO.
- Thriemer K, Ley B, Ame SM, et al. The burden of typhoid fever in low-resource areas. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(3):e2125.
- Ochiai RL, Acosta CJ, Danovaro-Holliday MC, et al. A study of typhoid fever in five Asian countries. Bull WHO. 2008;86:260–268.
- Sur D, Ali M, von Seidlein L, et al. Widal test accuracy and limitations. J Infect Dis. 2007;196:504–511.
- Pandey P, Dixit S, et al. Serological cross-reactivity in typhoid diagnosis. J Clin Microbiol. 2022;59(4):e02415–20.
Leave a Reply